Gebeutelt von den räuberischen Ungarn (10. Jh.) und den Kämpfen zwischen Brescia und Verona (13. Jh.), kehrte in Desenzano Ende des Mittelalters (1426) unter venezianischer Herrschaft wirtschaftlicher Wohlstand und politische Ruhe ein.
Der Hafen wurde zum größten und bestausgerüsteten Warenumschlagplatz Norditaliens ausgebaut. Um das Hafenbecken zu begrenzen, schaffte man enorme Felsmassen und Steine herbei. Zudem wurden große Getreidelager direkt am Hafen gebaut. Heute ist der Hafen der Ausgangspunkt der Schifffahrtslinien über den See.
Musterbeispielhaft ist der Arkadenbau an der Piazza Malvezzi, in dem heute die Touristen-Information untergebracht ist.
Die Erzeugnisse der gesamten südlichen Gardaseeregion, hauptsächlich Getreide und Wein, wurden von Desenzano nach Riva verschifft, um dann über die Alpen nach Nordeuropa transportiert zu werden. Betuchte Geschäftsleute und Kaufmänner bauten sich hier, am Puls des Geschehens, ihre Palazzi und betrieben regen Handel. Selbst bei schlechtem Wetter konnten die Geschäfte unter den Arkaden des einstigen Marktplatzes, der Piazza Malvezzi, abgewickelt werden.